原发性肝癌目前是我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，治疗策略以多学科参与、多种治疗方案共存为特点，其中系统治疗（或称全身治疗）主要适用于晚期（CNLC IIIa、IIIb）肝癌患者、不适合手术切除或TACE治疗的IIb期患者、以及TACE治疗抵抗或失败的患者，具体治疗包括分子靶向药物、免疫药物、化疗药物等。近年来，随着靶免联合治疗在系统治疗中逐渐前移，各种靶向治疗药物在肝癌诊疗中的作用也愈发举足轻重。本篇报道将通过分享一例BCLC B期肝癌患者的诊疗经过，呈现瑞戈非尼在系统性治疗策略中发挥的重要作用及其良好的应用前景，以期为临床医生提供诊疗借鉴。
病例提供：北京大学肿瘤医院 徐亮（北京大学肿瘤医院介入科副主任医师，中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会肝转移癌与转化治疗专家委员会委员）。
病例基本情况
入院时间：2021-03-17。一般资料：患者男性，57岁。主诉：诊断原发性肝癌3个月。
现病史：患者2020-11体检发现腹部占位，实验室检查提示乙型病毒性肝炎。2020-11-26至北京大学肿瘤医院行腹部CT检查示右肝占位，周围伴有子灶，考虑“肝癌”。于2020-12-02行肝穿活检，病理结果证实肝细胞癌。患者因个人原因仅同意抗病毒治疗，后复查提示病情进展（2020-11肿块大小124×82mm→2021-03肿块大小175×107mm），为进一步诊疗收入院。患者饮食睡眠良好，二便正常。
既往史：病毒性肝炎4个月，无烟酒嗜好。家族史：否认家族肿瘤病史。
查体：PS 0分，腹部平软，未见腹壁静脉曲张，无压痛及反跳痛，肝脏、脾脏肋下未触及，肝区无叩痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。
实验室检查：WBC 3.67×10^9/L；TBil 9.2μmol/L；PT 11.5s；甲胎蛋白（AFP）31.97ng/ml。
影像学检查：腹部CT（2020-11）：肝右前叶见巨大软组织肿块，大小约124×82mm，动脉期明显高强化，门脉及延迟可见少许退出；肿块周围另见多发高强化结节，较大约11×9mm，延迟呈低强化。
肝穿活检病理：（肝占位）灰白组织两条，长1.1-1.3cm，考虑肝细胞癌，II级。免疫组化：AFP（-），Arginase（+），b-catenin（胞膜+），CD10（-），CK8/18（+），GPC-3（部分+），Hep（+），Ki67（+10%），PD-L1（22C3）（CPS=0）。
初步诊断：原发性肝癌 BCLC B期 Child-Pugh 5分；慢性乙型病毒性肝炎。
诊疗经过
一线治疗方案
一阶段：2021-03-20至2021-06-11行4周期HAIC（FOLFOX）联合仑伐替尼（8mg po QD）。2021-03-18 HAIC造影表现：肝右叶弥漫多发富血供肿瘤染色，边界不清，门脉早显。
甲胎蛋白（AFP）由31.97ng/ml（2021-03-15）下降至11.28ng/ml（2021-07-11）。
影像学评价见图4：肝右叶病灶较前缩小。
疗效评价（2021-07）：评效PR。
二阶段：2021-07-16至2021-08-15行2个周期HAIC（FOLFOX）联合仑伐替尼（8mg po QD）与PD-1抑制剂免疫治疗。甲胎蛋白（AFP）由11.28ng/ml（2021-07-11）升至22.85ng/ml（2021-09-07）。
影像学评价：S5-8交界区不规则混杂低信号灶范围较前明显增大，呈不规则混杂，T1低信号，T2高信号，DWI高低混杂信号，肝右叶病灶治疗后较前增大。
疗效评价（2021-09-07）：影像学提示肿瘤活性明显，AFP较前升高，治疗反应不佳。
二线治疗方案
治疗方案：2021-09-07起更换为TACE联合瑞戈非尼（80mg）。2021-09-07造影：瘤体内血供减少，肿瘤染色浅淡，动门脉瘘明显减少。
甲胎蛋白（AFP）由22.85ng/ml（2021-09-07）降至9.66ng/ml（2021-12-06）。
影像学评价见图9。
疗效评价（2022-01）：肝癌介入治疗后改变，肿瘤活动明显减少，部分尚存活性。
病例点评
本例患者为中老年男性，基础有病毒性肝炎病史，体检发现腹部巨大占位，结合穿刺活检病理考虑“肝细胞癌，BCLC B期，Child-Pugh A级”。一线治疗采用“肝动脉灌注化疗+靶向治疗”，药物选用以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案联合仑伐替尼治疗，4周期后疗效评价PR，后调整方案为“HAIC+靶向治疗+免疫治疗（PD-1抑制剂）”并继续治疗2周期，评估提示肿瘤活性明显，遂更换治疗方案为“TACE+瑞戈非尼”，4月后复查提示肿瘤活动明显减少，AFP较前显著降低。
患者PS 0分，无肝外转移或血管侵犯，肿瘤数目≥4个，肿瘤大小＞7cm，不符合肝移植up-to-seven标准，根据巴塞罗那临床肝癌（BCLC）预后和治疗策略，患者BCLC B期，可首选TACE治疗；根据我国《原发性肝癌诊疗指南（2022版）》，患者CNLC IIb期，可选TACE、手术和系统性治疗，其中系统性治疗首选药物包括索拉非尼或仑伐替尼。但已有研究提示BCLC B期患者若存在弥漫性、浸润性、广泛性双叶受累，可能无法从TACE中获益。综合指南及既往临床研究，本例患者一线方案选用HAIC+靶向药物+免疫药物联合治疗，疗效评估提示效果欠佳，病情进展。
根据NCCN肝癌治疗指南及BCLC治疗策略，疾病进展后的二线治疗药物可选用瑞戈非尼或cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼等。而已有RESORCE研究显示，与安慰剂对照组相比，瑞戈非尼可有效改善索拉非尼治疗失败后的晚期肝癌患者的生存率（10.6个月vs 7.8个月）、无进展生存时间（3.1个月vs 1.5个月）、疾病进展时间和疾病控制率。且Finn等对RESORCE试验进行的探索性研究亦提示，无论患者在索拉非尼治疗期间疾病进展的速度如何，瑞戈非尼与安慰剂相比均可为索拉非尼治疗后的患者提供临床获益。本例患者应用瑞戈非尼后，复查病情较前缓解，在再次证实了药物疗效的同时，也为其临床应用的契机提供了新的参考方向。
本病例通过及时、有效地调整治疗策略实现了疾病控制，但也再次凸显了急需探讨的临床问题：HCC BCLC B期不符合up-to-seven标准的患者，其初始治疗方案该如何选择？“靶免”治疗在系统性治疗策略中的前移利弊几何？希望临床医生可以从本例患者的治疗过程中收获经验与思考，进而指导临床实践。
病例点评：北京大学肿瘤医院 王晓东（主任医师、教授、博士研究生导师，北京大学肿瘤医院影像教研室主任、介入治疗科副主任，中国抗癌协会肿瘤介入专业委员会委员）。
本例治疗案例提示，对于一线靶向药物与免疫药物联合治疗失败的肝癌患者，二线换用TACE联合瑞戈非尼仍可获得疾病控制，甲胎蛋白显著下降，生存率获益与RESORCE研究的结论相互印证，为该类患者的临床决策提供了有益借鉴。
